In der Comedy "Will and Grace" stehen Will Truman (Eric McCormack), der schwule Anwalt, und Grace Adler (Debra Messing), die heterosexuelle Designerin im Zentrum. Die beiden kennen sich schon aus der Jugendzeit und sind beste Freunde. Sie teilen sich eine Wohnung in New York und helfen sich durch die Höhen und Tiefen des Alltags und des Liebeslebens.

Karen Walker (Megan Mullally), Arbeitskollegin und beste Freundin von Grace beschäftigt sich den ganzen Tag mehr mit dem Trinken von Wodka als mit dem Arbeiten in der Firma von Grace, wo sie angestellt ist.

Wills Freund Jack McFarland (Sean Hayes) möchte liebend gern Schauspieler werden, jedoch scheint dies nicht so richtig zu funktionieren.

Die Comedy begleitet die vier New Yorker durch ihren teils skurrilen, teils urkomischen Alltag.