Der Engländer und Ex-Scotland-Yard-Ermittler Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller) arbeitet nach einem Drogenentzug in New York als Berater für das NYPD. Holmes ist ein genialer Ermittler, dessen außergewöhnliche Arbeitsweise allerdings einen Hauch von Wahnsinn vermuten lässt. Damit er nicht in die Heroinsucht zurückfällt, stellt man ihm eine Entzugs-Patin zur Seite, die ehemalige Chirurgin Dr. Joan Watson (Lucy Liu). Ebenfalls mit einem messerscharfen Verstand ausgestattet, wird Watson schon bald zur geschätzten Co-Ermittlerin für den Meisterdetektiv.