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Kretschmer war Schüler des Cannstatter Gymnasiums, einer Lateinschule in Württemberg. Von 1906 bis 1912 studierte er Theologie, Medizin und Philosophie in Tübingen, München und Hamburg. Er war Mitglied der Verbindung Normannia Tübingen. Ab 1913 arbeitete er als Assistent bei Robert Gaupp an der Universitätsnervenklinik in Tübingen, konnte sich 1918 bei ihm habilitieren und war anschließend dort als Oberarzt tätig. Von 1926 bis 1946 leitete er die Universitätsnervenklinik in Marburg, danach bis zu seiner Emieritierung die in Tübingen.Mit seiner Konstitutionstypologie führte er die Unterscheidung zwischen den Typen des Leptosomen, des Pyknikers und des Athletikers ein.Zwischen 1915 und 1921 entwickelte Kretschmer eine Methode zur Differentialdiagnose von Schizophrenie und Manie.Er gehörte zum Gründungskomitee des ersten Allgemeinen Ärztlichen Kongresses für Psychotherapie, der 1926 in Deutschland abgehalten wurde, sowie der Allgemeinen Ärztlichen Gesellschaft für Psychotherapie (AÄGP). Hier wirkte er zunächst als Vorstandsmitglied, bevor er 1930 zu ihrem ersten Vorsitzenden gewählt wurde. Als solcher fungierte er mit seinem Vorgänger in dieser Funktion Robert Sommer als Herausgeber ihres Verbandsorgans, das unter der Schriftleitung von Arthur Kronfeld und Johannes Heinrich Schultz zum Zentralblatt für Psychotherapie umbenannt worden war.Am 6. April 1933 trat Ernst Kretschmer vom Vorsitz aus politischen Gründen zurück,wurde aber noch im selben Jahr förderndes Mitglied der SS. Ebenso gehörte er am 11. November 1933 zu den Unterzeichnern des Bekenntnisses der Professoren an den deutschen Universitäten und Hochschulen zu Adolf Hitler und dem nationalsozialistischen Staat. Er wurde Richter am Erbgesundheitsgericht Marburg und am Erbgesundheitsgericht Kassel und befürwortete 1934 in einem Beitrag zu Ernst Rüdins Sammelband Erblehre und Rassenhygiene die Sterilisation „Schwachsinniger“. Er gehörte dem Beirat der Gesellschaft deutscher Neurologen und Psychiater an, besichtigte 1940 die NS-Tötungsanstalt Bernburg und nahm 1941 an einer Sitzung des Beirats der Aktion T4 teil. Im selben Jahr schrieb er in einem Vorwort zu Geniale Menschen: „Was im Wesentlichen entartet ist, das werden wir ruhig aus der Vererbung ausschalten können“. Seit November 1942 gehörte er dem Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Konstitutionsforschung an. Daneben war er im Rang eines Oberfeldarztes Militärpsychiater des Wehrkreises IX in Marburg.Kretschmar, der in der Zeit des Nationalsozialismus kein Mitglied der NSDAP war,[4] wurde 1946 als Ordinarius an die Eberhard Karls Universität Tübingen berufen und Direktor der Universitätsnervenklinik Tübingen. Diese Ämter hatte er bis zu seiner Emeritierung 1959 inne. 1955 behauptete er als Gutachter in einem Wiedergutmachungsverfahren eines an Depressionen leidenden Naziverfolgten, dass es keine verfolgungsbedingten Neurosen gäbe.1940 beschrieb Kretschmer als Erster das apallische Syndrom (Wachkoma).