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Die beiden Bankräuber Seth (George Clooney) und Richard Gecko (Quentin Tarantino) halten auf der Flucht an einem Spirituosen-Geschäft. Als der psychopathische Richard den Eindruck hat, der Verkäufer gebe einem zufällig anwesenden Texas-Ranger Zeichen, kommt es zu einem Blutbad. Am selben Abend vergewaltigt und ermordet Richard in Abwesenheit seines Bruders dann im Motel auch noch ihre Geisel. Nun haben die Brüder auf ihrer Flucht nach Mexiko kein Druckmittel mehr. Da das Fernsehen immer öfter über die beiden Brüder und deren blutige Spur durch Texas berichtet und das FBI zur Treibjagd bläst, bringt Seth den ehemaligen Priester Jacob (Harvey Keitel) - der kürzlich seine Frau und dadurch seinen Glauben verloren hat - und seine beiden Kinder Kate (Juliette Lewis) und Scott (Ernest Liu) samt Wohnmobil in seine Gewalt, um sicher über die Grenze nach Mexiko zu gelangen. Dort sind die beiden Brüder am nächsten Morgen mit dem Mexikaner Carlos (Cheech Marin) verabredet. Der vereinbarte Treffpunkt ist das Titty Twister, eine Biker- und Trucker-Bar, in der leicht bekleidete Tänzerinnen - allen voran Satanico Pandemonium (Salma Hayek) - den Gästen einheizen. Nur noch eine Nacht bis die Brüder in Sicherheit vor dem FBI sind - eine lange Nacht und ein beinahe hoffnungsloser Kampf ums Überleben...